Compostos antitumorais, com potencial para uso na fabrica\u00e7\u00e3o de medicamentos, v\u00eam sendo planejados, sintetizados e estudados no Instituto de Qu\u00edmica da Universidade de S\u00e3o Paulo (IQ-USP). S\u00e3o \u00edons complexos que penetram nas c\u00e9lulas cancerosas e atacam o DNA e as mitoc\u00f4ndrias. No DNA, causam danos oxidativos ap\u00f3s se ligarem \u00e0 sua estrutura. Nas mitoc\u00f4ndrias, as organelas respons\u00e1veis pela respira\u00e7\u00e3o celular, desacoplam o processo respirat\u00f3rio da s\u00edntese da ATP, adenosina trifosfato, o nucleot\u00eddeo que armazena a energia das c\u00e9lulas. O duplo ataque induz a apoptose, morte celular programada, podendo levar \u00e0 elimina\u00e7\u00e3o do tumor.<\/p>\n
Essa classe de compostos \u2013 que j\u00e1 foi objeto de tr\u00eas pedidos de patentes, depositados no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI) pela Ag\u00eancia USP de Inova\u00e7\u00e3o \u2013 vem sendo obtida no contexto dos Projetos Tem\u00e1ticos apoiados pela FAPESP: \u201cEsp\u00e9cies complexas com potencial aplica\u00e7\u00e3o em bioinorg\u00e2nica, cat\u00e1lise, farmacologia e qu\u00edmica ambiental: concep\u00e7\u00e3o, prepara\u00e7\u00e3o, caracteriza\u00e7\u00e3o e reatividade\u201d, conduzido de 2006 a 2010, e \u201cDesenvolvimento de compostos com interesse farmacol\u00f3gico ou medicinal e de sistemas para seu transporte, detec\u00e7\u00e3o e reconhecimento no meio biol\u00f3gico\u201d, iniciado em 2011 e com vig\u00eancia prevista at\u00e9 agosto de 2017. Os dois projetos s\u00e3o coordenados por Ana Maria da Costa Ferreira, professora titular do IQ-USP.<\/p>\n
Os dois integram o portf\u00f3lio de pesquisas do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma), um dos 17 Centros de Pesquisa, Inova\u00e7\u00e3o e Difus\u00e3o (CEPIDs) apoiados pela FAPESP.<\/p>\n
\u201cNosso ponto de partida foi a isatina, um metab\u00f3lito de amino\u00e1cidos como o triptofano, encontrado em organismos vegetais, animais e humanos. Esse composto de origem natural foi modificado no laborat\u00f3rio por meio de rea\u00e7\u00f5es com aminas e, depois, acrescido de \u00edons de metais essenciais, como cobre e zinco, entre outros\u201d, disse Costa Ferreira \u00e0 Ag\u00eancia FAPESP.<\/p>\n
A isatina j\u00e1 apresenta, ela mesma, reconhecidas atividades antif\u00fangicas, antibacterianas, antivirais e antiproliferativas. As modifica\u00e7\u00f5es feitas potencializam sua a\u00e7\u00e3o e, ao mesmo tempo, criam compostos muito est\u00e1veis, capazes de se preservar na corrente sangu\u00ednea e penetrar integralmente nas c\u00e9lulas cancerosas, para onde s\u00e3o atra\u00eddos.<\/p>\n
\u201cUma vez no ambiente celular, esses complexos metalizados se ligam ao DNA, danificando-o por meio de mecanismos oxidativos, com a consequente clivagem simples ou dupla das fitas que os constituem. Ao mesmo tempo, induzem a perda do potencial de membrana das mitoc\u00f4ndrias, alterando sua estrutura. O resultado \u00e9 a apoptose, que n\u00e3o causa processo inflamat\u00f3rio no organismo\u201d, descreveu Costa Ferreira.<\/p>\n
Buscando entender em profundidade os mecanismos de a\u00e7\u00e3o dos compostos, os pesquisadores verificaram que eles s\u00e3o capazes de inibir algumas prote\u00ednas muito importantes para a vida das c\u00e9lulas: a topoisomerase 1B, respons\u00e1vel pela manuten\u00e7\u00e3o da topologia do DNA; e as quinases dependentes de ciclinas, uma classe extensa de prote\u00ednas que controlam o ciclo celular.<\/p>\n
\u201cA topoisomerase 1B corrige o emaranhamento das fitas do DNA. Ela se prende ao DNA; cliva uma das fitas; gira-a para emparelh\u00e1-la \u00e0 outra fita; e a liga de novo. J\u00e1 as quinases CDK1 e CDK2 regulam diversas fases do ciclo celular. Ao se unirem a essas enzimas, nossos compostos inibem suas atividades, comprometendo o desenvolvimento normal das c\u00e9lulas\u201d, explicou Costa Ferreira.<\/p>\n
O fato de os compostos artificialmente metalizados serem mais ativos do que seus precursores org\u00e2nicos se deve \u00e0 polariza\u00e7\u00e3o el\u00e9trica das mol\u00e9culas, causada pelos \u00edons met\u00e1licos. Em solu\u00e7\u00e3o, a parte positiva (c\u00e1tion) se separa da negativa (\u00e2nion). E, no c\u00e1tion, o metal apresenta-se unido a um ligante org\u00e2nico. Por ser lipof\u00edlico, isto \u00e9, por apresentar afinidade qu\u00edmica com gorduras, o ligante consegue penetrar na membrana celular, e carrega o metal para dentro da c\u00e9lula, desencadeando as a\u00e7\u00f5es j\u00e1 descritas.<\/p>\n
Esses ligantes org\u00e2nicos \u2013 que, devido \u00e0 sua composi\u00e7\u00e3o e estrutura qu\u00edmicas, s\u00e3o classificados como oxindoliminas \u2013 foram planejados com base em compostos j\u00e1 usados em testes cl\u00ednicos (fases II e III) e aprovados pela FDA (Food and Drug Administration, \u00f3rg\u00e3o do governo norte-americano respons\u00e1vel pelo controle dos alimentos e medicamentos) como agentes contra o c\u00e2ncer. A metaliza\u00e7\u00e3o aumenta significativamente sua efici\u00eancia. Pois a liga\u00e7\u00e3o ou intera\u00e7\u00e3o com a estrutura do DNA e das prote\u00ednas ocorre tanto por meio do metal como do ligante coordenado.<\/p>\n
V\u00e1rias tentativas v\u00eam sendo feitas no IQ-USP no sentido de produzir complexos ainda mais eficazes. \u201cUm deles \u00e9 um composto semelhante que criamos contendo cobre e platina. Esses dois metais t\u00eam atua\u00e7\u00e3o muito diferente no interior da c\u00e9lula tumoral. A platina se prende ao DNA, como se fosse uma pin\u00e7a, dificultando e inibindo sua atua\u00e7\u00e3o. J\u00e1 o cobre consegue clivar o DNA por meio da forma\u00e7\u00e3o de esp\u00e9cies reativas. Nossa ideia foi combinar a a\u00e7\u00e3o de ambos para associar seus efeitos\u201d, afirmou Costa Ferreira. O novo composto mostrou-se t\u00e3o ou mais eficiente do que a cisplatina, metalof\u00e1rmaco j\u00e1 aprovado pela FDA, frente a diversas c\u00e9lulas tumorais (melanomas e sarcomas).<\/p>\n
Outra linha bastante recente de investiga\u00e7\u00e3o diz respeito \u00e0 ancoragem dos complexos ativos em nanoestruturas, concebidas como vetores ou agentes transportadores.<\/p>\n
\u201cAs nanoestruturas facilitam a penetra\u00e7\u00e3o nas c\u00e9lulas, possibilitam que quantidades menores da subst\u00e2ncia ativa sejam utilizadas e promovem sua libera\u00e7\u00e3o gradual. Tudo isso contribui para a eventual produ\u00e7\u00e3o de um f\u00e1rmaco mais eficaz e com menos efeitos colaterais indesejados. Resultados positivos j\u00e1 foram obtidos com nanoestruturas de argila sint\u00e9tica\u201d, relatou Costa Ferreira. Estes estudos est\u00e3o sendo desenvolvidos em colabora\u00e7\u00e3o com a pesquisadora Vera Regina Leopoldo Constantino, professora associada do IQ-USP e tamb\u00e9m participante do projeto tem\u00e1tico em curso.<\/p>\n
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Fonte: Jornal do Commercio<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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